本作がアニメファンの間で語り草となっている大きな要因が、怪人役を演じたキャスティングの重厚さです。ドラえもんのテレビシリーズは1979年から2005年までの第1期（大山版）と、2005年以降の第2期（水田版）に分かれますが、いずれのバージョンでも当代屈指の実力派声優が起用されています。
大山版において怪人を担当したのは、アニメ界の草創期から数多くの悪役や重厚な司令官を演じてきた名バイプレイヤーたちです。低音で冷酷、かつ逃避行に追い詰められた犯罪者の狂気と焦燥感をリアルに表現し、当時の幼少期の視聴者にトラウマ級の恐怖を植え付けました。一方、水田版のリメイクにおいても、洋画の吹き替えや大作アニメで主役級を張るベテラン声優がキャスティングされ、より現代的なサスペンス映画を彷彿とさせるスピーディーかつ凄みのある演技が披露されています。
藤子アニメ特有のギャグタッチなキャラクターデザインでありながら、声の芝居によって「本当に殺されるかもしれない」という切迫感が画面全体に立ち込め、作品全体のトーンを引き締めています。
